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临床试验常见伦理问题问答收藏版1-4(下)

作者: 蒋辉 18年02月13日 阅读:3506 来源: 原创
文章作者就职于: 卫生管理智库

  发生肿瘤、妊娠或超量用药及其他明显的治疗事故,在某种情况下也被视为严重的不良事件。


  药物不良反应,简称ADR,顾名思义,是指与药物有关的所有不良的和非预期的反应。


  不良事件经评价,有理由与所研究的药物有关,则称为药物的不良反应。所以AE与ADR的却别关键在于是否与试验用药物有关。


  可疑的非预期严重不良反应,简称SUSAR。


  有三个要点:


  要点一:可疑不良反应指受试者在任何剂量下出现的与用药目的无关的有害反应,经分析认为与药物的关系是至少可能相关。


  要点二:非预期不良反应指在性质、程度、后果或频率方面,与先前方案或其他相关资料(如研究者手册等文件)所描述的预期风险不一致的不良反应。研究者手册是用于判断某不良反应是否预期或非预期的主要参考文件。


  要点三:严重不良反应指以下情形之一的反应:


  (1)导致死亡;(2)危及生命;(3)致癌、致畸、致出生缺陷;(4)导致伤残或器官功能损伤、影响工作能力;(5)导致住院或延长住院时间;(6)导致其他重要医学事件。


  【参考文献:https://wenku.baidu.com/view/f62d0fdacd22bcd126fff705cc17552706225e4d.html】


  总之,与药物相关的不良反应,包括预期或非预期的、严重或一般的不良反应的信息,这带上“反应”的措辞,都是研究者主要关注的研究内容。


  而不良事件和严重不良事件,则从“事件”的角度出发,关注对受试者的影响。至于“事件”是不是与药物有因果关系,是否属于“不良反应”或非预期严重不良反应(即SUSAR),就不一定了。还需要根据具体情况来分析——这里面隐含着许多值得研究的信息。


  与研究者不同,伦理负责保护受试者的权益,关注的视角主要是“事件”。


  问:在临床试验期间,受试者的配偶怀孕了,要不要报告伦理?如果要,怎么报?


  答:患者参加临床试验后,也叫受试者。不管是男性还是女性,具有生育能力的受试者在参与试验期间,不可能没有性生活。如果因此而怀孕,某些药物是可能导致胎儿畸形的。那就麻烦了。


  首先要界定一下,这是不是“避孕药或器械”的临床试验,如果是,那肯定算严重不良事件(即SAE),应该在研究者发现此事24小时内报告给有关方面(包括伦理),具体的操作各家医院SOP的规定有所不同。


  【丁香园版主yuuuyake指出,这就是所谓不成功,便成“人”,属案例失败,患者要退出研究,随访至妊娠结局。强调:如果结局符合SAE定义,要再报告一次SAE。】


  如果不是避孕药临床试验,这也属于“不良事件”(此定义所包含的范围比SAE更广),应该按SOP执行,达到方案和SOP规定报告条件的,也要报告。——比较严谨的方案会有妊娠知情同意书及妊娠事件报告表,可以填写相应表格,报送伦理。如果没有,也可以按照SAE的报表填写,报告伦理,可视情况标明“与研究肯定无关”。同时,这个还有一个违背方案的问题。有人认为,研究者违背方案才需要报告。但更多的情况下,一个事件背后的原因是复杂的。受试者违背方案,可以也有研究者方面的原因。不报告、不分析就难以明确。


  对此,我认为是否再报送一个违背方案报告,要看情况。因为受试者依从性不够,可能有其自身原因,也可能有研究条件支持、知情同意履行程度等问题。


  【丁香园版主yuuuyake也认为可能有违背方案,还要根据方案、研究者判断以及患者意愿等因素,决定是否退出研究,随访至妊娠结局。阳思明语版主指出,如果按照FDA和ICH的标准,需要在妊娠初期,产后或流产,胎儿数月后,分别报告胚胎是否健康,是否顺利成产并报告正常健康胎儿还是意外其它时间,是否在婴幼儿期间表现正常。——叫做妊娠事件报告。


  国内似乎还没开始搞,但既然参照ICHGCP,就要报告。】


  总结一下:


  这种情况分几个可能:


  1.如果是避孕药或器械的临床试验,按SAE报告SOP走。


  2.如果不是避孕药的临床试验,但涉及的药物有或可能有对胎儿的影响,那么,在方案中应该有妊娠事件报告表,按方案规定填报此表,报伦理。


  如果没有这个表,怎么办?我认为可以填SAE报告表,按SAE报告。


  如果是涉及研究者没有严格执行方案的因素导致事件发生,还需要报违背方案报告表。


  如果是方案有问题,该有的东西没有考虑到,没有涉及进去……,那就不好说了。到追究起来,那麻烦大了。


  问:有的医学研究并不在人身上做试验,也需要伦理审查吗?


  答:人的概念、权益,不仅仅是指人体本身,还包括人的外延。国际法规及惯例、国内《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》均要求:“涉及人”的生物医学研究,均需要进行伦理审查。——这里包括人体本身、也包括离开人体的血液、尿液、骨髓,甚至粪便(也有粪菌移植的,厦门大学医学院的马永慧老师就对这部分问题颇有研究)。另外,人的心理、行为研究,也在此列!


  换位思考一下,假如你的血液在不知情的情况下,被人偷偷拿去做研究了,你是何感觉呢?


  所以,如果要做研究,不仅是针对人体,检验科的血液、病理科的蜡块、影像科的片子、病案室的病历……这些都需要进行伦理审查。


  在特定的条件下,可以免除签署知情同意书。


  对此,《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》第三十九条规定:以下情形经伦理委员会审查批准后,可以免除签署知情同意书:


  (一)利用可识别身份信息的人体材料或者数据进行研究,已无法找到该受试者,且研究项目不涉及个人隐私和商业利益的;


  (二)生物样本捐献者已经签署了知情同意书,同意所捐献样本及相关信息可用于所有医学研究的。


  (我认为,其实这还是有签知情同意书,但是之前就签了,以后按照已经被授权的范围去实施,不用回头重复签)


  【国家卫计委文件链接:http://www.moh.gov.cn/fzs/s3576/201610/84b33b81d8e747eaaf048f68b174f829.shtml】


  问:体外诊断试剂的临床试验,很多都是药监局鼓励研究开发的。如果按照《审查办法》的要求,每个患者都签知情同意书,会增加非常大的工作量,弄不好这试验都没办法做了。能不能免除签署呢?


  答:事实确实如此,据我所知,很多医院在伦理审查体外诊断试剂临床试验的时候也很纠结。有的医院甚至直接不接这类项目了。


  做吧,违法了。不做吧,国内的试剂盒也要发展啊。


  理论上讲,某些事情只要认真去做,其实也能够做到。但是,在当下的环境中考量,很多人都不愿意为“尊重受试者权益”而“额外”支付那么多的成本。更何况,还有很多人的意识相当淡漠,不懂伦理,也不懂有关法规的要求。


  怎么办呢?我的意见是:尊重现实、恪守原则、逐步推进。“尽力而为、量力而行”,说的也是这个意思吧。问题的核心可能在于这部分知识产权和有关利益的归属。如果只有检验科在做这项研究,没有医生参与,签署知情同意书的难度可想而知。


  具体操作中,我有几个考虑:


  1、在方案设计中,是否有去标识化的程序?——应该有。但是,临床试验又要求所有结果都可以“溯源”真实性,所以,又没办法做到完全不知道哪个标本是谁的。一个编码表,可能都登记进去了。——那么,请控制好这个“编码表”。


  2、在方案的操作中,是否安排不同的人进行预防隐私暴露的操作。比如,“编码表”由A和B同时来保管;比如,A完成操作后,再把匿名标本给B接手。这样从程序安排的角度,切断隐私信息暴露的途径。


  3、让医生参与研究团队。


  4、根据情况,根据条件,把标本库做起来,让患者签知情同意书捐献后,体外诊断试剂的试验肯定好做了。


  问:听说有“免除伦理审查”,免知情同意、还有免除知情同意书签字,有什么区别?


  答:我曾就此问题请教熊宁宁教授。有关问题也可以参阅《伦理委员会制度与操作规程》第三版,再深入学习。


  免除伦理审查也需要提交给伦理确认是否“免除”。不能是研究者自己认为可以免除,自己免除而不递交伦理。而应该让伦理来做判断。例如,在正常环境中开展不同教学方法和课程的对比研究。


  免除签署知情同意书,即也要经过伦理审查,被批准“不用签署知情同意书”。其中的意思,包括“知情了,但不签署知情同意书”;也包括“不知情,同时不签署知情同意书”(这种情况又称免除知情同意)。


  免除知情同意的例子有:有一批无法识别身份的病理组织,有研究人员想用于公益性的医学研究。——经伦理批准后,不用履行知情同意,也没办法签字。


  在《审查办法》第三十九条中的“免除签署知情同意书”,本意上可理解为“免除知情同意”。


  而“免除知情同意签字”的意思,并没有排除需要知情同意,即知情同意后不签字而已。临床方面的例子,医生说这个病需要抽血化验,然后病人去检验科抽血——病人自己同意了才去检验科,用行动表示,但不需要签字。医学研究方面的例子:打电话调研!


  问:伦理要求取患者的标本做研究也要知情同意。那么,在临床手术的知情同意书中,直接加上“让患者捐献病理标本“的表述,然后用这些标本做研究,可以吗?


  答:临床诊疗和医学研究,目的不同。虽然这个问题也很讲,因为很多临床诊疗其实是带有一定比例的“研究”性质的,试验性医疗也在很大范围内存在。人毕竟不是机器,每个人都有个体差异。但是,话说回来,大体上,临床诊疗是基于成熟的已经掌握的常规技术,而医学研究则面临很多未知风险和创新可能性。


  如果在临床的手术知情同意书中,有附带”研究取标本“的企图,但有的问题很难解释:你有没有出于研究的考虑,多切了标本?患者有没有被胁迫?


  所以,专家建议,最好分开。临床的手术知情同意书一个,研究取标本的另一个。但是这样可能仍然无法撇清嫌疑,那么,更进一步的理想化做法,经管医生和研究医生最好不是同一个人。当然,这个理想化了。本来某些标本不拿去做研究,就当作医疗废物处理掉了,也是可惜。想要做研究,还被冠上嫌疑了。好人不好做啊。


  但总归要求是,必须让患者充分知情、完全理解、自主选择!


  就算为图省事,至少也要在“手术知情同意书”中增加告知条款,譬如您有选择和不选择的自由;您可以拒绝,这并不会影响对您的医疗;等等。然后,有勾选框让患者选择“同意捐赠”和“不同意捐赠”。


  还有就是,尽量要明确研究目的。朝着一定的研究目的去做。即,有了研究目的,形成项目方案(包括自主研究项目),报伦理(附知情同意书模板),批准之后再开展。这样才能避免好心办坏事;才能在规则的约束下,顺利达到研究的目的,功德圆满。


  (完)

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简介
蒋辉,毕业于华中科技大学同济医学院医药卫生管理学院,公共事业管理专业(五年制,三年医学两年管理学)。先后在福建某三甲医院院办、科教科、教学办、质控科、医务科、人事科等职能部门轮岗各半年以上,现任中级经济师(人力资源管理),从事医院管理工作,专注于医学教育和医学伦理。社会兼职及网络职务有:福建省医学伦理委员会委员、同济福建校友会副秘书长、丁香园荣誉版主、卫生管理智库联络人、全国...
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