近日，国际顶级期刊《Nature》报道了一例“伦敦病人”，患者进行骨髓干细胞移植治疗后，体内持续18个月无病毒复制，被媒体誉为“全球第2例被治愈的艾滋病患者”，引起了学术界轰动，各大媒体争相报道。

　　CNN：

　　华盛顿邮报：

　　头条新闻：

　　自从1981年人类免疫缺陷病毒HIV，在美国首次被发现后，39年来世界上仅有2例HIV治愈案例，而第一位被成功治愈艾滋病的患者，就是在10年前轰动世界的“柏林病人”(Berlin Patient)Timothy Brown。

　　“柏林病人”Brown，1995年被确认感染HIV，2002年开始采用鸡尾酒疗法[即高效抗逆转录病毒治疗（HAART）] 治疗，病毒载量控制良好，未出现艾滋病相关疾病。

　　但不幸的是，2006年其被诊断为急性髓系白血病，病情恶化、濒临死亡。随后Brown的医生胡特，决定采用化疗以及骨髓移植来挽救Brown的生命。经过不懈努力，2008年胡特医生最终找到配型相符且拥有CCR5-Δ32纯合子基因突变的骨髓捐献者，为Brown成功实施了异基因骨髓移植，并在移植术后第一天即停用抗病毒治疗。

　　尽管Brown的急性髓系白血病曾在第一次骨髓移植后7个月复发，但十分幸运的是，胡特医生为其找到了第一次骨髓移植的骨髓捐赠者，成功进行了第二次骨髓移植。Brown两次异基因骨髓移植的骨髓均来自同一配型相合并携带CCR5-Δ32纯合子基因突变的骨髓捐赠者，这不仅使其白血病得到缓解，且体内的HIV复制得到长期控制，被誉为首例HIV感染“治愈”的患者。

　　历史总是惊人的相似，在10年后，另一例有着类似经历的“伦敦病人”，于2003年被确认感染HIV，2012年开始应用鸡尾酒疗法，病毒载量控制良好，2012年底被诊断患有霍奇金淋巴瘤。与布朗案例十分相似的是，这位“伦敦病人”于2016年5月也接受了一名携带CCR5-Δ32纯合子基因突变捐赠者的干细胞移植。随后，该研究团队发现，他血液中的病毒彻底清除。移植手术16个月后，即2017年9月，患者停用了HIV携带者需服用的抗逆转录病毒药物，截至目前已连续停用18个月。迄今为止，“伦敦病人”体内未发现HIV活跃复制的迹象。

　　一直以来，人们“谈艾色变”，绝症、传染性，这样的标签使艾滋病成为令人恐惧的魔鬼。

　　众所周知，正常人体抵御疾病有一套完整的免疫机制，而在这套机制中，有一种名为CD4+T细胞发挥着巨大的作用。艾滋病就是一种由人类免疫缺陷病毒（HIV，一种逆转录病毒）导致的疾病，HIV进入人体后就会找到CD4+T细胞，并通过位于细胞表面的CCR5受体侵入细胞内，慢慢导致细胞死亡和破坏。细胞消亡殆尽后HIV就会出来，再次通过其他细胞上的CCR5受体继续入侵和破坏，周而复始。

　　HIV之所以难以对抗，就是因为它攻击人体的免疫系统以及自身的免疫逃避机制。使得体内CD4+T细胞越来越少，机体的免疫力逐渐下降，最终发展成为艾滋病。有相关研究发现：在感染初期，HIV极易发生突变，这意味着很难确定其抗原表型。既然这条技术路线难度较大，那么从另一条路，进行细胞治疗如特定的造血干细胞移植，来对抗HIV感染是否可行呢？应该说全世界的科学家都在为之奋斗！

　　从“柏林病人”到“伦敦病人”，奇迹能否被复制？

　　从“柏林病人”到“伦敦病人”，或许让人们看到了“治愈”艾滋病的方向和希望。但这种小概率成功事件需要有诸多的条件与限制，这也是为什么第一个患者治愈得十年后才有第二例出现，这是因为：

　　1. 极低的CCR5-Δ32基因突变率令“柏林病人”难以复制

　　HIV在入侵人体靶细胞后,一方面需要与细胞表面的CD4糖蛋白分子结合，另一方面需要与细胞上两个重要的辅助受体分子CCR5和CXCR4其一结合，二者如同靶细胞大门上的门锁，可以被HIV识别并打开进入细胞的门户。因此，只要让CCR5和CXCR4基因突变或被敲除，不再在靶细胞上表达生成CCR5和CXCR4蛋白分子，就可阻止HIV识别和入侵靶细胞。

　　目前被报道且被认可的阻止HIV识别和入侵T细胞的先天基因突变为CCR5-Δ32突变， 目前研究显示，仅携带纯合子CCR5Δ32基因突变者可阻止HIV病毒入侵靶细胞，杂合子CCR5-Δ32基因突变只能降低和延缓HIV病毒入侵及疾病进展。而全球范围内，除欧洲血统携带CCR5-△32突变型纯合子的比例达到1%，世界其他地区人种存在这种基因缺陷的比例几乎为零，符合捐赠条件的人群微乎其微。

　　有人说，不是有几个人符合条件的人捐献吗？体外培养扩增就可以无限使用吗？其实不然，因为同一份样品能找到适合配型，不出现重大排异反应是非常困难且低概率的事情，对别人是良药，可能对你比砒霜还毒，有时候白血病患者为了等一个移植配型，三五年甚至更多年都很常见，更别说如此小概率的特殊基因型了！

　　因此如果想在全球大规模推广这种技术，首先需要一个超大规模，超大样本的造血干细胞库或者脐带血库，最好是脐带血，因为标本更加纯净，携带的免疫原性物质也少，减少排异。最好由全世界共同合作，未来建成几十亿的大库，即使概率再低，由于海量资源，那么配型成功的概率就会越大！其实艾滋病只是冰山一角，这世界上有一些人是不得肝炎的，不患某些肿瘤和自身免疫性疾病的，甚至跟新冠患者持续密切无防护接触，但就是不得病的，这往往是自身独特性所决定的，从基因到蛋白到细胞水平，有大量未解之谜等着我们去突破！应该说这第二例艾滋病治愈是一种可复制的成功，打开了细胞治疗的大门，理论上很多疾病当无法手术，化疗或者外源性治疗时，还有靶向药，单抗与细胞治疗可以成为非常重要的武器！

　　免疫与靶向治疗的修美乐和O药K药的成功带来了巨大的商业价值，不过应用这些产品通常是疾病缓解，临床上很难治愈，但是细胞治疗，如造血干细胞（脐带血）移植或者人工改造的细胞可能会带来真正的治愈！

　　因为不同人捐献的造血干细胞应用在其他人身上，可能会出现重大排异，那么在出生的时候留下脐带血，未来数十年后，随着医学技术和细胞治疗水平的进步，可能应用于自身或者近亲属，在治疗疾病与抗衰老方面未来都会有突破性进展！

　　直接间接在资本市场会利好，基因检测与基因库公司，细胞治疗公司和脐带血保存企业，最近已经开始提前表现的如华大基因，中源协和（含天津脐带血库），南京新百（山东脐带血库）等企业，还有大批细胞治疗的创业公司，其实大样本库的价值，无论基因库还是细胞库，也不管短中期涨跌。迟早会被市场发现！

　　2. 造血干移植的相关并发症多，配套技术需要突破，成本需要降低！

　　对于绝大多数的普通疾病患者来说，接受造血干细胞移植手术的风险远远高于获益。因为其属于全身性地更换免疫系统，在实施手术前，需要将患者的免疫系统全部地抑制或者杀死掉，在这个过程中，可能存在诸多风险，包括感染以及其他副作用。而且骨髓移植的治疗费用非常高昂，相比之下，如果不是艾滋病这样危害大且难治性的疾病，在移植技术与抗排异治疗没有突破性进展，同时成本大幅下降的情况下，很多疾病还是得应用常规疗法，细胞治疗将可能是最后的武器，所以多数会在重大自身免疫性疾病与肿瘤领域率先突破！

　　这样可形成一种综合武器，比如在此领域的患者中，叠加免疫治疗与细胞治疗，提高治疗水平和改善生活质量，提高移植的成功率与疗效！因此为真正的创新药企业，掌握核心技术与专利的生物技术公司及产业链上下游企业，麻醉药械与监护，无菌消毒与防护企业包括无菌舱的设计、施工与软硬件管理！最新有重大治疗价值的抗生素抗病毒药品的研发与生产等等。国内的龙头企业包括恒瑞医药，齐鲁制药，正大天晴，迈瑞医疗和东阳光等等代表企业，不再赘述，资源会自动向top企业靠拢！

　　综上所述，尚不能定论艾滋病是否真正的被攻克， 但从“柏林病人”到“伦敦病人”的治愈奇迹的重现，再次证明了利用CCR5突变的造血干细胞移植治疗艾滋病的可能，不仅为今后相关疗法的临床实施提供帮助和指引，更为全世界3800万的艾滋病患者以及未来数亿的肿瘤患者，带来了新的希望。

　　我们期盼真正的突破到来，我们静待春暖花开~~~

　　参考文献：

　　［1］Hutter G, Nowak D, Mossner M, et al. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation［J］. N Engl J Med,2009,360: 692-698.

　　［2］Gupta RK, Abdul-Jawad S, McCoy LE, et al. HIV-1 remission following CCR5Delta32/Delta32 haematopoietic stem-cell transplantation［J］. Nature， 2019,568:244-248.

　　［3］Tang J, Kaslow RA. The impact of host genetics on HIV infection and disease progression in the era of highly active antiretroviral therapy［J］. AIDS,2003, 17: S51-S60.