真实世界研究（简称RWS，即real world study，下同）在临床科研应该算是常事，但多年前可能存在一道隔离墙，即RWS数据尚未被药械注册所认可。直到近两三年，RWS数据被医疗器械、药物注册认可。由此，基于纯粹的研究动机而开展的药械临床试验，变身为是“为研究而进行诊疗（不一定偏离诊疗常规，但动机不同）、或在诊疗活动中伴随研究目的”的纠结。

　　问题1：RWS是否一定有研究干预？

　　思考：我的理解是，RWS应该属于非干预性研究。

　　RWS的研究者应该要像幽灵一样地存在，保持着对真实世界的观察，包括回顾性地寻找过去的某些目标对象所留下的信息记录，包括先预设一些目标对象进行未来某一段时间的前瞻性观察采集信息，也包括对已经有了某些真实干预手段对象的随访与数据分析。

　　总体的原则就是一个，就好比：阴间的鬼不能跑到阳间来活动，不能直接施加可能影响人行为的动作。

　　所以，针对真实世界研究的所谓干预，应该是观察，以不影响真实世界的存在和变动为前提，对真实世界中不同时空维度的现象进行观察、记录、分析。到后来，研究成果很可能会作用于真实世界，对其产生影响。

　　问题2：RWS是否需要伦理审查？

　　思考：根据《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》，人体之外的信息数据有关研究，也是要经过伦理审查的。RWS虽然没有对诊疗进行直接干预，但其观察活动有采集患者的信息数据，伦理审查是一定需要。

　　问题3：RWS进行伦理审查可能存在的问题？

　　思考：对于IRB在研究伦理方面的审查，做得相对完善。审查内容包括研究的动机、目的和必要性、研究设计、知情同意内容与方式（或是否免除知情同意）、研究团队及主体责任等。

　　但是，对于职务伦理领域，目前尚无比较规范、系统的设计。对此，若只是笼统地归到“科研诚信”的管理范围，恐怕也是难以解决“自律”的问题。毕竟，某个行为的”动机“装在心里面，外人一般是难以察觉的，包括潜在的利益冲突，在信息不对称的环境下也难以被揭示。例如上文所说的，基于研究的动机而进行的某些符合诊疗常规的诊疗行为，是否一定就是符合患者权益的呢？——不一定！有可能这种诊疗干预也属于过度医疗！所以，除非外在的行为已经发生了一些利益冲突的问题，不然，研究伦理审查难以全程监管、适时介入。

　　我认为，在这方面，JCI评审体系的结合了职务伦理的伦理架构可以被借鉴。这样才能将自律与他律结合起来。按我的理解或者说我理想中的伦理体系是：

　　首先有伦理委员会对组织内所有人员的岗位职责和行为规范进行伦理规制；在国内的公立医院中，这部分工作可能被归口在党办管理，并没有形成一个广义的伦理体系，在工作协同方面也存在需要拓展和交互的空间。

　　然后，有医学伦理委员会对所有涉及诊疗活动的工作，包括医患沟通、人文关怀、临床抉择、诊疗技术管理等进行伦理思维的指引和全程监管；

　　再次，在涉及人的生物医学研究工作方面，伦理审查和伦理监督贯穿整个人体研究保护体系建设与运行。当然，这不包括尚未开展人体研究工作的医疗机构。

　　基于这样的伦理体系，真实世界研究的伦理审查、伦理监督、职务伦理融为一体，才可能达到切实的管理效果。

　　问题4：若是RWS没有通过伦理审查，已经完成了才来找伦理委员会办公室要批件，怎么办？

　　思考：这和回顾性研究采集患者信息完成了论文，在打算发表时找伦理委员会办公室“补”申请批件——是一样的。此前的文章中，也有谈到过这个问题。简而言之，直接“补”伦理批件本身就是违背伦理原则的。若符合“免除知情同意”条件的研究事先没有通过伦理审查，事后再申请，应该对是否符合免除知情同意的条件、是否造成对患者或社会及第三方的权益侵害、是否对管理环境形成不良影响、是否采取积极补救措施、是否认识到问题所在并进行强化伦理培训、是否建立有效措施避免类似问题发生等一系列问题逐个“过关”，都做到的话，也可以通过伦理审查、发伦理意见了（不表述为伦理批件）。

　　RWS的伦理审查、知情同意，往往在理论上是需要的。但事实上，挑战很大！研究者可以在不知不觉之间就实施了研究观察。若是对这种行为无有效监管手段和惩处措施，也无顶层设计的工作流程环环相扣，伦理审查可能沦为空谈。

　　例如，目前仍有少数期刊对有伦理审查要求的论文给予发表，包括以单位盖章充当伦理委员会意见、以论文介绍信推卸责任、以笼统的承诺回避监督责任等。但我相信，随着社会进步，随意侵权、欺骗或胁迫、偷盗或抢掠资源用于自身研究的行为会有越来越大的机会成本，违反伦理原则的人所赖以生长的土壤会越来越少，难容天下！

　　问题5：RWS中的药物或器械已经上市，对患者并不免费，在伦理审查时怎么判断？允许吗？

　　思考：总体上的原则，临床该怎样就怎样，该收费就收费，RWS不进行实质性干预，只是观察，记录，分析。——但这种观察是否本身就是一种干预？患者是否知情、知情之后又什么影响，还是需要评估。

　　若是没进医院的药，想要从RWS的途径“曲线救国”，需要警惕。若是确有推广应用价值的药物，能让更广大的人群受益，何乐不为？

　　如何排除临床试验营销的嫌疑？若是没有上市的药物，“一概免费”的要求能从根本上杜绝。临床试验的药物必须从机构办公室的药物管理流程来走，对受试者免费提供。但若是某个药物已经上市、并已为医院接纳为临床用药，问题就复杂一些了。

　　RWS的初衷不应该对“阳间”的行为造成影响。若是前瞻性的观察性的项目，可鼓励申办方为受试者提供“免费”的药物，但这种“免费”也不一定就增大了患者的获益。在没有形成诊疗常规之前，这是否增加了某些符合药物适应症、但事实上过度开发了用药需求、形成用药习惯和依赖的嫌疑呢？试验阶段药物免费，但出组后不再提供药物，收费盈利也完全可能。不过，若是医药企业长期没有应得的收益、甚至研发投入无法回收，也是不利于良性循环。这期间的度如何把握？伦理审查需要具体问题具体分析具体判断了。

　　如果问题简单一些理解，RWS的药物应该是临床该怎么用就怎么用的药物，该收费就收费，研究者应尽可能地减少或消除对患者的影响，通过观察、记录、分析，得到一些有价值的线索或答案。

　　此外，在受试者的知情同意方面，若是能从公共卫生政策的角度推动RWS的支持，患者的信息能够在得到隐私保护的前提下，提前授权，再进行公共卫生伦理的审查，然后直接被纳入RWS的数据分析、统计，必定也能减少甚至消除其影响。这涉及大数据、技术垄断、公共卫生政策乃至很多深层次问题了，但这应该是不同社会制度的国家所共同追求的方向。

　　问题6：既然真实世界研究所涉及的器械及药物已经上市，而且也算涉及患者及医疗常规，那是不是应该可以算新技术，新项目的研究？

　　思考：“新”是一个相对的概念。《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》（2016年11号令）中，新技术、新项目研究所指的是探索性质的新。而RWS所涉及的已上市的药物、器械，若相对某一医院此前没有，也可能需要按引进应用诊疗“新”技术、项目的流程来走，须按《医疗技术临床应用管理办法》（2018年第1号令）的要求（也俗称新技术）来进行伦理审查、论证评估，通过后才能开展，属于“引进应用”。这与新技术、新项目的探索研究不同。

　　对此，需要说明的是，药物、器械与医疗技术也并不能划等号。有时候，某个药物、器械可以代表某个医疗技术的开展；但也有时候，某项技术可能会有不同的药物、器械作为替代品。

　　另外，某个引进应用的成熟技术，对于刚刚掌握该技术的人来说，也有”第一次“的”新“，这又与医学教育和培训等领域有关了，这方面的病例开展、患者权益维护，在真实世界中是否也带有研究性质呢？

　　所以，区分“诊疗”还是“研究”目的，所适用的原则不同。而其间并非一条线在分割，更多情形下是一个过渡、动态变化的区间。

　　有两个词，“试验”和“实验”值得揣摩其内涵。在相对确定的条件下所开展的诊疗活动，在《执业医师法》中被表述为“实验性临床医疗”。请看：第二十六条 医师应当如实向患者或者其家属介绍病情，但应注意避免对患者产生不利后果。 医师进行实验性临床医疗，应当经医院批准并征得患者本人或者其家属同意。

　　先写到此，本人的意见和思考不一定正确（当然这个概念本身也是相对的、需要考虑前提和环境），仅在学术上探讨交流，不为工作实践后果所担责，特此声明。

　　来源：伦理审查与管理咨询联络平台